En 1816 se lleva a cabo la Expedición de los Cayos.Con el nombre de expedición de Los San Luis o sencillamente Los Cayos, se conoce la invasión que desde Haití planeó el Libertador Simón Bolívar fines de 1815 con la finalidad de liberar a Venezuela de las fuerzas españolas. Procedente de Jamaica llegó Bolívar a Los Cayos de San Luis, en la isla de Haití, el 24 de diciembre de 1815; trasladándose luego a Puerto Príncipe donde tuvo una entrevista, el 2 de enero de 1816, con el Presidente Alejandro Petión, quien se comprometió a facilitarle los recursos necesarios para llevara cabo su empresa. Posteriormente, tras serle otorgado el poder supremo por parte de una asamblea de los principales jefes refugiados, venezolanos neogranadinos, Bolívar comenzó a finar los detalles sobre la expedición contra la costa firme venezolana; con la ayuda del gobernador militar haitiano de Los Cayos, el General Ignancio Marión. Con los recursos obtenidos Bolívar organizó una pequeña flota de 7 goletas en la que iban: Bolívar, el General Mariño, el General Piar, Constitución, Brión, Félix y Conejo, acompañadas de otra de su amigo de Haití, Robert Sutherland, en La Fortuna. Finalmente, la expedición zarpó el 31 de marzo de 1816, formando parte de ella Manuel Piar, Santiago Mariño, Gregor MacGregor, Franciso Antonio Zea, Pedro María Freites, Bartolomé Salom, Pedro León Torres, Carlos Soublette, Pedro Briceño Méndez, Manuel Valdés, Diego Ibarra, Juan Bautista Bideau, Carlos Chamberlain, Juan Baillío, Carlos Eloy Demarquet, Renato Beluche, Henry Ducoudray-Hostein y otros.
El 3 de mayo de 1816 tocan suelo venezolano en la isla de Margarita, en la que el 7 del mismo mes una asamblea encabezada por el General Juan Bautista Arismendi, ratifica los poderes especiales conferidos a Bolívar en Los Cayos. Luego de esta ratificación, las fuerzas expedicinarias de Bolívar pasan a Carúpano donde finamente desembarcan y proclaman la abolición de la esclavitud para después seguir a Ocumare de la Costa. En definitiva, a pesar de los reveses sufridos por lo expedicionarios y por el propio Bolívar en Ocumare, la importancia histórica de la Expedición de los Cayos radica en que la misma permitió que Santiago Mariño, Manuel Piar y luego José Francisco Bermúdez emprendiera la liberación del oriente del país, y que MacGregor con Soublette y otros jefes se internaran definitivamente en Tierra Firme, para abrir paso al triunfo definitivo de la República.
